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La información existente se limita a los estudios sobre el modelo experimental de ELA por una mutación genética en rata o ratón, existiendo muy poca información en humanos, que aparece resumida en la tabla 1. Janson et al. administraron por vía intratecal células de origen hematopoyético a tres pacientes con ELA, sin observarse mejoría clínica ni efectos adversos entre 6 y 12 meses tras la administración. Por el contrario, Manzini et al. han administrado células procedentes de médula ósea en siete pacientes con ELA, inyectándolas directamente en la médula espinal a través de un método quirúrgico a nivel de D7-D9. Con mínimos efectos adversos, como disestesias y dolor intercostal, dos de los pacientes mejoraron de la fuerza a los 3 meses, mientras que el resto empeoró. Este estudio ha sido cuestionado éticamente desde algunos foros. Una actualización reciente de los datos de este estudio no ha mostrado resultados alentadores. Recientemente, siete pacientes han sido trasplantados por Huang et al. con células SVZ-NSC de origen fetal y analizados con resonancia magnéticaespectroscopia, mostrándose una mejoría en dos.

Los hallazgos de la investigación en animales son poco uniformes, como puede observarse en la tabla 2. Ende et al utilizan células mononucleares humanas procedentes del

cordón umbilical y demuestran que se alarga la supervivencia del animal; este aumento de supervivencia es mayor si se utiliza irradiación y si se usan grandes cantidades de células Willing et al han implantado células hNT en el ratón transgénico en fase presintomática mediante implan- te directo en el parénquima de la médula espinal de forma bilateral a nivel de L4-L5, dando lugar al retraso en el inicio de los síntomas de la enfermedad. Garbuzova-Davis et al, del mismo grupo, realizan el mismo experimento, pero en animales con inicio de los síntomas, mostrando un retraso de la evolución, aunque sin afectar a la supervivencia. En un estudio posterior, de nuevo con células hNT implantadas en la médula lumbar del ratón transgénico G93A con un seguimiento del animal de experimentación a largo plazo se demuestra un aumento de la supervivencia y retraso de la enfermedad; el seguimiento de los animales en este estudio se realizó durante un largo período de tiempo. En otro estudio este grupo utiliza SC humanas procedentes del cordón umbilical y las administra al ratón transgénico G93A presintomático por vía intravenosa, produciendo un retraso en la evolución de la enfermedad en al menos 3 semanas e incrementando la supervivencia. Las células implantadas sobreviven al menos 10 semanas, migran al cerebro y a la médula y se diferencian en células que expresan marcadores neuronales y gliales. Corti et al. utilizan células procedentes de médula ósea administradas periféricamente y encuentra un discreto aumento de la supervivencia comparable con el que se obtiene con el uso del riluzol, datos similares a los hallados por Zhao et al.. En este mismo grupo, Corti et al. han implantado motoneuronas colinérgicas generadas in vitro en la médula espinal del ratón transgénico G93A con ELA, mostrando un retraso en la evolución de la enfermedad y aumento de la supervivencia. Huang et al. utilizan células procedentes de la médula ósea por vía intravenosa en ratones hembra y prueban un aumento de la supervivencia. Por el contrario, Habisch et al. utilizan células mesenquimales procedentes de médula ósea y células procedentes de cordón umbilical, así como células neuroectodérmicas diferenciadas administradas intratecalmente, que se implantan en bajo número en la médula sin obtener mejoría ni en la evolución ni en la supervivencia, incluso observan que en las hembras la clínica presintomática antecede en las trasplantadas a los controles. Por otra parte, Xu et al. implantan células NSC de origen embrionario en la médula lumbar de ratas transgénicas G93A, que se diferencian en parte en neuronas que forman sinapsis con neuronas del huésped que descargan factores de crecimiento, mostrando un aumento en la supervivencia de la enfermedad.

También ha sido evaluado el implante de células de Sertoli procedentes del testículo. En un experimento realizado

por Hemendinger et al. implantaron estas células en la médula espinal en el ratón transgénico G93A y los estudiaron histológicamente tras la evolución de la enfermedad, comparando el lado implantado con aquel que no había recibido
el mismo, mostrando que el primero había preservado un
mayor número de motoneuronas y que había mayor densidad en la cercanía del implante. La conclusión de estos
trabajos no es que se reemplacen las neuronas perdidas, sino impedir que la enfermedad progrese. Esto puede representar un paso importante a la espera de nuevos avances en
la neurorreparación.

¿Existe neurorreparación espontánea en la Esclerosis Lateral Amiotrófica?

La descripción de la existencia de células NSC adultas y cómo éstas proliferan espontáneamente en determinadas situaciones patológicas ha planteado la posibilidad de abrir nuevas opciones terapéuticas, ya que estas células podrían ser utilizadas para reemplazar a aquellas que degeneran. Aunque estas células han sido descritas inicialmente en la zona subventricular de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo, se han podido observan en otras áreas del sistema nervioso central. Así se ha sugerido y posteriormente demostrado la existencia de células NSC en la médula espinal, situadas en la sustancia blanca de la médula y junto al canal medular. La existencia de estas células tendría sentido como continuación en todo el neuroeje de las células halladas en la zona subventricular.

Estas células NSC obtenidas del canal medular cervical de la rata adulta se agregan en forma de neuroesferas in vitro ante la presencia de determinados factores de crecimiento (EFG y FGF2). In vivo, estas células proliferan y pueden observarse entre 6 días y 7 semanas tras la administración de dichos factores, no habiéndose observado la migración de es- tas células alejándose hacia la periferia del canal medular como consecuencia de la administración de los mismos. Estas células NSC están situadas en el estrato subependimario del canal medular, lo que se ha denominado la zona subependimaria periventricular (EZ). Aunque inicialmente no se había podido demostrar que estas células se diferenciasen a neuronas como consecuencia de la administración de dichos factores a neuronas contrariamente a lo que ocurre en el área subventricular, y este hecho se había atribuido a que pueden existir factores locales que inhiben esta diferenciación o que no existen factores específicos que la promuevan; en estudios posteriores con modelos experimentales con lesiones medulares sí se ha observado la diferenciación a neuronas, aunque de forma muy limitada, y en mayor medida en la ELA.

La cuestión es si en la ELA existe proliferación espontánea de las células NSC-EZ de la médula espinal o de otro tipo de células NSC fuera de ella. En el ratón transgénico 693A se ha observado que existe proliferación de células precursoras en el tronco cerebral a los 30 y 60 días de vida significativamente superior a los controles y aquellas que se diferencian lo hacen mayoritariamente a astrocitos y en menor grado a neuronas. De igual forma, en el ratón transgénico se observa la proliferación de células en la SVZ, incluso en la fase presintomática.

En la médula espinal existe asimismo la proliferación de células NSC-EZ como consecuencia de lesiones compresivas medulares y en el modelo transgénico de ELA. La administración intratecal de EGF y FGF2 suponen la proliferación de la población de células precursoras neurales y su diferenciación a astrocitos en el canal medular en la rata en un modelo de compresión medular mediante clip y en

el modelo transgénico de ELA. En el modelo transgénico de ELA Chi et al obtienen una importante información de cómo se desarrolla la respuesta de las células NSC-EZ a la neurodegeneración producida por la ELA a través de modificarlo, dotándolo de la posibilidad de producir una proteína marcadora de la proliferación. El estudio muestra que existe una proliferación aumentada de las células NSC-EZ en la médula espinal en la ELA, que estas células migran desde la zona EZ al asta posterior de la médula y posteriormente al asta anterior y que existe una diferenciación de las células NSC-EZ a neuronas y no a astrocitos u oligodendrocitos. Chi et al consideran que en la ELA, a través del modelo transgénico, se incrementa la proliferación de las células NSC-EZ como respuesta a la neurodegeneración, por lo que aumentan en número las células NSC en la zona subependimaria y en astas anteriores y posteriores, aunque en estas últimas las células ya no son proliferantes, siendo mayor el número en las astas posteriores. La proliferación y la migración están aumentadas en los estadios presintomáticos y es máxima al inicio de la enfermedad. Para Chi et al es muy interesante la dirección de la migración, ya que es opuesta a la descrita durante el desarrollo y en período neonatal y distinta a la que ocurre en la rata adulta sana. Es difícil de explicar cómo afectando la neurodegeneración a las motoneuronas del asta anterior en la ELA las células NSC-EZ migran primariamente y predominantemente al asta posterior y solamente posteriormente al asta anterior. Estos autores también resaltan que a diferencia de lo que ocurre en la rata sana, en el desarrollo y como consecuencia de una lesión medular traumática, en la ELA las células NSC-EZ se diferencian casi exclusivamente a neuronas y que el porcentaje de células diferenciadas aumenta con la progresión de la enfermedad. Todo ello hace suponer que en la ELA, al menos en el modelo transgénico sobre la mutación de la SOD1, se produce una respuesta celular específica a la neurodegeneración y que el conocimiento de qué factores pueden mediar dicha respuesta podría permitir una aproximación terapéutica a la enfermedad. Una hipótesis sobre los mediadores bioquímicos de este mecanismo se podría basar en la nestina cuya expresión se ha encontrado más presente en las áreas del asta anterior con mayor afectación en dicho modelo experimental, que es una proteína que se expresa en la división celular en los estadios precoces del desarrollo del SNC y que tras la diferenciación deja de tener un papel reconocido, pero que su expresión se reinduce en el adulto en situaciones patológicas del SNC.